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1、剧情不同。《口袋妖怪黑白》游戏的主角是一位刚踏上游历合众之旅，梦想成为神奇宝贝大师的年轻人。游戏最初，玩家会在红豆杉博士提供的初学者口袋妖怪藤藤蛇，暖暖猪和水水獭中选择一只作为自己的搭档。游戏的主要目的是收集合众地方的八枚道馆徽章，最终挑战联盟的四天王和冠军以通关。《口袋妖怪黑白2》玩家同劲敌自合众地方的西侧桧扇市开始旅行，自白露处领取他们的初学者口袋妖怪。与其他口袋妖怪主系列游戏相同，玩家游历整个地区，挑战道馆训练家们以集齐八个道馆徽章，并前往挑战联盟的四天王与冠军。

2、发行时间不同。《口袋妖怪黑白》游戏最初于2010年9月18日在日本发行，之后于2011年3月在欧洲、北美和澳大利亚发行。《口袋妖怪黑白2》于2012年6月23日发行于日本任天堂DS平台，北美、欧洲和澳洲则于2012年10月发售。